Raloxifène : quels effets sur le profil lipidique et le tissu osseux ?

Le raloxifène appartient à la famille des modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM). Prescrit en France chez la femme ménopausée pour prévenir les fractures vertébrales, il intrigue aussi le monde du sport, où les SERM circulent hors de tout cadre médical. La rédaction a passé en revue ce que disent les essais cliniques sur deux points précis : l'os et les lipides sanguins.

Qu'est-ce que le raloxifène ?

Le raloxifène est une molécule de synthèse de la classe des benzothiophènes. Contrairement à un œstrogène classique, il ne produit pas le même effet dans tous les tissus : il se comporte comme un agoniste dans certains organes et comme un antagoniste dans d'autres. C'est précisément ce profil « à la carte » qui définit un SERM.

Dans l'os et le foie, le raloxifène imite partiellement l'action des œstrogènes. Dans le sein et l'endomètre, il bloque au contraire leurs effets. Cette dualité explique pourquoi il a été développé comme alternative au traitement hormonal substitutif, sans la stimulation de la muqueuse utérine qui caractérise les œstrogènes seuls.

En Europe, le raloxifène est autorisé sous forme de comprimés dosés à 60 mg, réservés à la femme ménopausée pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose. C'est un médicament soumis à prescription médicale ; il n'a aucune indication validée chez l'homme ni chez le sportif en bonne santé.

Le raloxifène figure par ailleurs sur la liste des substances interdites de l'Agence mondiale antidopage, dans la catégorie des modulateurs hormonaux et métaboliques. Un athlète soumis aux contrôles ne peut donc pas l'utiliser sans autorisation d'usage à des fins thérapeutiques.

Action sur la densité minérale osseuse

Après la ménopause, la chute des œstrogènes accélère la résorption osseuse : les ostéoclastes, cellules qui « grignotent » l'os, deviennent plus actifs que les ostéoblastes qui le reconstruisent. Le raloxifène freine ce déséquilibre en agissant sur les récepteurs œstrogéniques du tissu osseux.

Dès 1997, une étude publiée dans le New England Journal of Medicine par Delmas et ses collègues a montré une augmentation modeste mais significative de la densité minérale osseuse au rachis lombaire et à la hanche chez des femmes ménopausées traitées pendant deux ans, comparées à un placebo. Les marqueurs biologiques du remodelage osseux diminuaient parallèlement.

L'essai MORE, qui a suivi plus de 7 700 femmes ostéoporotiques, a ensuite confirmé l'intérêt clinique : le raloxifène réduisait l'incidence des nouvelles fractures vertébrales. En revanche, aucune diminution significative des fractures non vertébrales, notamment de la hanche, n'a été démontrée. C'est la principale limite de la molécule face aux bisphosphonates.

L'effet sur la densité osseuse reste inférieur à celui de l'alendronate ou du dénosumab. Les médecins réservent donc souvent le raloxifène aux femmes relativement jeunes après la ménopause, dont le risque est surtout vertébral, et chez qui la protection mammaire constitue un bénéfice additionnel.

Effets sur le cholestérol et les triglycérides

Le foie est un organe où le raloxifène exerce une action de type œstrogénique. Il en résulte une baisse du LDL-cholestérol, le « mauvais » cholestérol, observée de façon constante dans les essais. Walsh et ses collègues ont décrit en 1998 dans le JAMA une diminution de l'ordre de 10 à 12 % du LDL, comparable à celle obtenue avec le traitement hormonal.

La différence avec les œstrogènes oraux tient au HDL-cholestérol et aux triglycérides. Les œstrogènes augmentent le HDL mais aussi les triglycérides ; le raloxifène, lui, ne modifie pratiquement pas le HDL et n'élève pas les triglycérides chez la plupart des patientes. Il réduit également le fibrinogène et la lipoprotéine(a).

Une exception mérite d'être connue : chez les femmes ayant présenté une hypertriglycéridémie importante sous œstrogènes oraux, des élévations marquées des triglycérides ont été rapportées sous raloxifène. Le résumé des caractéristiques du produit recommande alors une surveillance biologique.

Ces changements favorables du bilan lipidique ne se sont toutefois pas traduits par une protection cardiovasculaire. L'essai RUTH, mené chez plus de 10 000 femmes à risque coronarien, n'a montré aucune réduction des événements coronariens majeurs sous raloxifène par rapport au placebo.

Risques et contre-indications

Le risque le plus sérieux du raloxifène est thromboembolique. Comme le traitement hormonal et le tamoxifène, il augmente la probabilité de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire. Ce risque est le plus élevé durant les premiers mois de traitement et en cas d'immobilisation prolongée.

L'essai RUTH a également signalé une augmentation des accidents vasculaires cérébraux mortels, sans hausse de l'ensemble des AVC. Les autorités sanitaires demandent donc une prudence particulière chez les femmes présentant des facteurs de risque cérébrovasculaire.

• Contre-indications principales : antécédent de maladie thromboembolique veineuse, insuffisance hépatique, insuffisance rénale sévère, saignements utérins inexpliqués.
• Effets indésirables fréquents : bouffées de chaleur, crampes des jambes, œdèmes périphériques.
• Situations à risque : chirurgie, alitement, longs voyages en avion.

Côté bénéfices secondaires, les essais MORE puis CORE ont montré une réduction nette des cancers du sein invasifs à récepteurs hormonaux positifs. L'essai STAR a comparé le raloxifène au tamoxifène chez des femmes à haut risque et conclu à une efficacité préventive proche, avec moins d'événements thromboemboliques et de cancers de l'utérus.

Chez l'homme jeune et sportif, aucune étude n'a établi un rapport bénéfice/risque favorable. L'usage détourné des SERM dans le milieu de la musculation expose aux mêmes risques vasculaires, sans le suivi médical qui encadre la prescription chez la femme ménopausée.

Conclusions de la rédaction

Le raloxifène est un exemple instructif de SERM : il protège l'os vertébral et abaisse le LDL-cholestérol, tout en bloquant les œstrogènes au niveau du sein. Son efficacité sur les fractures de la hanche reste en revanche non démontrée.

Les améliorations du bilan lipidique ne protègent pas le cœur, comme l'a montré l'essai RUTH, et le risque de thrombose veineuse demeure le principal frein à son utilisation.

Pour une femme ménopausée, la décision repose sur une évaluation globale : densitométrie, risque de fracture, antécédents vasculaires et risque de cancer du sein. Pour un sportif, rien ne justifie son emploi en dehors d'une indication médicale.

Pour aller plus loin, la rédaction vous suggère ses articles consacrés au tamoxifène et à ses effets sur le bilan lipidique, à l'interprétation d'une densitométrie osseuse, et au rôle des œstrogènes chez l'homme.

Références bibliographiques

1. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med. 1997;337(23):1641–1647.
2. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial (MORE). JAMA. 1999;282(7):637–645.
3. Walsh BW, Kuller LH, Wild RA, et al. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postmenopausal women. JAMA. 1998;279(18):1445–1451.
4. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2006;355(2):125–137.
5. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, et al. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst. 2004;96(23):1751–1761.
6. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP STAR P-2 trial. JAMA. 2006;295(23):2727–2741.